抗中性粒细胞浆抗体与肾小球肾炎
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37c医学网
作者：任青 李子龙 林沫红 吴岚 项永谦 苏晓林
单位：任青(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；李子龙(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；林沫红(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；吴岚(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；项永谦(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；苏晓林(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)
关键词：抗中性粒细胞浆抗体；小血管炎；肾小球肾炎
中国医科大学学报000217 摘要 目的：研究抗中性粒细胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)与肾小球肾炎的关系。方法：采用间接免疫荧光法及酶联免疫吸附法，对48例各种类型的肾小球肾炎作血抗中性粒细胞浆抗体定性及定量测定，同时进行临床、病理、实验室检查对照。结果：(1) 在48例肾小球肾炎患者中有12例ANCA阳性;(2) ANCA阳性患者的临床表现不尽相同；(3) 在ANCA阳性患者的肾小球内大多有新月体形成，血管病变及间质炎症；(4) ANCA阳性患者血中TNF均高于正常值，在肾小球内的不同部位均可发现粘附因子VCAM-1沉积。结论：一些肾小球肾炎实际上就是血管炎的一类，无论是病理变化，还是发病机理都有相同之处。
, 百拇医药
Antineutrophil Cytoplasmic Antibody and Glomerulonephritis
Ren Qing,Li Zhilong, Lin Muhong, Wu Lan, Xiang Yongqian, Shu Xiaolin
(Department of Nephrology, The First Clinical College, China Medical University, Shenyang,110001)
ABSTRACT Objective:To study the relationship between antineutrophy cytoplasmic antibody and glomerulonephritis. Methods:Forty-eight patients with glomerulonephritis verified by different histopathological features were investigated by indirect immunofluorescence and enzymelinked immunosorbent assays; besides,clinic,pathologic and lab examination were taken. Results:(1) 12/48 patients with glomerulonephritis were ANCA positive. (2) The clinical characteristics of ANCA positive patients differed. (3) There were crescent,vessel disease and interstitial inflammation in the glomeruli of ANCA positive petients. (4) Serum TNF of ANCA positive were higher than normal.The depositions of VCAM-1 in different parts of glomerulus were found. Conclusion:In fact,some glomerulonephritises were kinds of vasculitises.There are characteristics in common between them either in pathological varieties or in mechanism.
, 百拇医药
KEY WORDS antineutrophil cytoplasmic antibody; small vessel vasculitis; glomerulonephritis
抗中性粒细胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)是血管炎一种特异而敏感的诊断指标[1]，国内外已有多家有关小血管炎肾损害的报道[2～4]，由于抗中性粒细胞浆抗体检测技术的发展及应用，不仅对肾小球疾病的发病机理有了新的认识，而且对由血管炎引起的肾脏损害的检出率也大大的提高了。但是肾小球疾病中是否都伴有血管炎，还是肾小球肾炎本身就是血管炎的一类，是我们关注的问题，为此我们对ANCA阳性的12例各种肾小球肾炎患者进行临床及病理分析，以求进一步的明确血管炎与肾小球肾炎的关系。
1 材料与方法
1.1 病例选择 48例肾活检病人，其中韦格内肉芽肿引起的肾损伤1例，新月体肾炎2例，Goodpasture综合征3例，狼疮性肾炎4例，IgA肾病4例，紫癜性肾炎4例，系膜增殖性肾炎14例，膜性肾病6例(其中乙肝病毒相关性肾炎2例)，膜增殖性肾炎8例，局灶硬化性肾小球肾炎2例。20例正常对照组的血清均来自献血员。
, 百拇医药
1.2 方法
1.2.1 间接免疫荧光法(IIF)：取正常人新鲜抗凝血，用红细胞裂解液破坏红细胞，后提取纯化的中性粒细胞，用甩片机均匀地涂在玻片上为基质，95%乙醇固定5 min，滴入1∶20稀释的待检血清，37℃孵育30 min，PBS洗3次，加入1∶17倍稀释FITC标记的羊抗人IgG(上海生物制品研究所)，37℃孵育30 min，PBS充分洗涤，吹干后在荧光显微镜(Olympus BH2)下观察，根据在中性粒细胞上荧光着色的部位不同，可分为胞浆型ANCA(C-ANCA)及周边型ANCA(P-ANCA)。
1.2.2 酶联免疫吸附(ELISA)法检测ANCA：ANCA-ELISA测试盒(北京医科大学肾病研究所提供)，血清稀释度为1∶20，用含10 mg/L抗原包被98孔板，4℃放置18 h，0.1%的牛血清白蛋白封闭，37℃，1 h。加入待检血清，37℃，1 h。加入1∶400稀释酶标羊抗人IgG，37℃，1 h。各步骤间均用PBS-Tween 20洗3次，加底物终止后用490 nm的酶标仪(美国BIO-TEK公司)测OD值，每次试验均设阳性及阴性对照。
, 百拇医药
1.2.3 肾脏病理：观察坏死性新月体病变，局灶节段性肾小球毛细管袢坏死，髓质周围毛细血管炎，肾小管间质炎性细胞侵润及粘附因子(VCAM-1)在肾小球内的分布。
1.2.4 临床观察及实验室检查：注意肾脏受累及肾外表现。
2 结果
在48例各种肾小球肾炎中合并血管炎的有12例，见表1。
表1 各类肾炎IIF及ELISA法检测结果
Table 1 IIF of different kinds of glomerulonephritis
and result of ELISA 组 别
n
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IIF阳性数
ELISA
(OD值)
P
C-ANCA
P-ANCA
正常组
20
-
-
6.2±0.18
韦格内肉芽肿
1
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1
-
20.2
<0.01
新月体肾小球肾炎
2
-
1
18.1
<0.01
Goodpasture综合征
3
-
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3
22.6±0.18
<0.01
狼疮性肾炎
4
-
2
20.1±0.19
<0.01
紫癜性肾炎
4
-
3
, http://www.100md.com
18.1±1.20
<0.01
IgA肾病
4
-
-
5.5±0.06
>0.05
系膜增殖性肾炎
14
-
-
4.8±0.08
, http://www.100md.com
>0.05
膜性肾病
6
-
2
5.4±0.27
>0.05
膜增殖性肾炎
8
-
-
6.1±0.17
>0.05
, 百拇医药
局灶硬化性肾炎
2
-
-
3.5±0.90
>0.5
ANCA阳性患者基本都有血尿，蛋白尿及TNF增高，其它如咯血，发热，贫血，皮疹，关节痛，胃肠道等症状表现不一。在韦格内肉芽肿，新月体肾小球肾炎，Goodpasture综合征BUN，Scr，CIC均增高(P<0.01)，出现肾功衰竭，其中Goodpasture综合征3例均在20周内死亡。其它ANCA阳性肾小球肾炎除狼疮性肾炎CIC增高(P<0.01)外，上述指标都在正常范围之内。
ANCA阳性的肾小球肾炎都有不同程度的新月体，血管炎症，肉芽肿及肾间质炎症，粘附因子沉积在肾小球内的不同部位。
, 百拇医药
3 讨论
自1982年Davies发现抗中性粒细胞浆抗体[5]以来，已证实它是原发性小血管炎诊断的特异指标，近几年来有大量的报道在某些肾小球肾炎中ANCA的测定为阳性[2～4]，说明在一些类型的肾小球肾炎合并了小血管炎。本文在48例不同病理类型的肾炎中发现12例ANCA为阳性。
本文重点分析12例ANCA阳性的肾小球肾炎肾脏的病理改变，最突出的特点是均有不同程度、不同类型的新月体，其次可见毛细血管壁增厚，局灶节段性坏死、增殖、硬化及微血栓形成，间质均有炎症性变化。在尸检Goodpasture综合征的肺组织中发现肺泡壁增厚，出血，有含铁血黄素及毛细血管炎。在所有ANCA阳性的肾小球中，均有不同程度VCAM-1沉积，在Goodpasture综合征表现最强。2例ANCA阳性的膜性肾炎均为乙型肝炎病毒感染后的肾炎，ANCA与乙肝病毒感染之间的内在关系，有待进一步探讨。膜性肾病合并小血管炎的报道越来越多[6，7]。
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C-ANCA的靶抗原为PR3、韦格内肉芽肿是公认的血管炎疾病，它的特异诊断指标为C-ANCA阳性。P-ANCA的靶抗原为MPO，以下几种类型肾炎P-ANCA可为阳性：如Goodpasture综合征、狼疮性肾炎、乙肝病毒感染后的膜性肾病、紫癜性肾炎，我们认为这些伴有多脏器受累的肾小球肾炎其实就是全身血管炎的一部份，在诊断与治疗的某些方面都是大同小异的。
血管炎的发病机理与肾小球肾炎同样与免疫因素有关，可总结出下几点：(1) 炎症因子刺激中性粒细胞(PMN)，使靶抗原蛋白酶3(proteinase 3,PR3)，髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)，溶菌酶等在细胞膜上表达增加，ANCA与之结合，ANCA又通过介导免疫，进一步释放大量的淋巴因子，激活已被启动的PMN释放出氧自由基及溶酶体酶，导致血管内皮损伤[8]；(2) PR3及MPO均为阳离子蛋白，易结合在带有阴离子蛋白的GBM，ABM上，与ANCA结合后，形成原位免疫复合物；(3) 炎症因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF等均可刺激粘附因子的表达[9]；(4) 组织中浸润的炎性细胞CD4，CD8，CD40等增加，它们可直接发挥细胞毒作用，并与新月体及肉芽肿的形成有关[10]。
, 百拇医药
目前， 对肾小球肾炎合并的血管炎 的 称谓不一，如血管炎(vasculitis)、小血管炎(small vessel vasculitis)，或微型多动脉炎(microscopic polyateritis)[4]。实际上在小动脉炎的同时，小静脉及肾和肺中的其它血管均有不同程度的炎症变化。或许可能在发病初期先由微小动脉开始，但很可能是一过性的，何况血管炎本身就是一个全身多脏器受累的疾病，到目前为止还没有人直接证实疾病情况下ANCA在微小动脉壁上的沉积。一般在肾脏内出现的血管炎症变化大都发生在小血管，所以我们认为将肾小球肾炎合并的血管炎称为小血管炎较为妥当。
参考文献
1，Vencovsky J,Paleckova A,Becvar R,et al.Antineutrophil cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies-ANCA.Cas Lek Cask,1992,131:577-581
, 百拇医药
2，盛宏光，张德新，陈瑾君，等.36例肾脏病患者ANCA测定的初步观察.上海医学，1996，19(6)：343～346
3，Meisels IS,Stillman IE,Kuhlik AB.Anti-glomerular basement membrane disease and dual positivity for antineutrophil cytoplasmic antibody in a patient with membranous nephropathy.Am J Kidney Dis,1998,19:343-348
4，孙凯，黎磊石.抗中性粒细胞浆抗体滴度检测对微形多动脉炎肾损害活动性的诊断价值.中华肾脏病杂志，1997，12(6)：359～360
5，Davies DJ,Moron JE,Nill TF,et al.Segmental necrotizing nephritis with antineutrophil antibodey.Br Med J,1982,285:606-610
, 百拇医药
6，Kanahava K,Yorioka N,Nakamara C.Myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody associated glomerulonephritis with membranous nephropathy in remission. Intern Meo,1997,36:841-843
7，Marshall S,Dressler R,D Agati V.Membranous lupus neohritis with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated segmental necrotizing and crescentic glomerulonephritis.Am J Kidney Dis,1997,29:119-121
8，魏林，王海泉.原发性小血管炎肾损害(综述).中华肾脏病杂志，1996，12(1)：56～58
, http://www.100md.com
9，Tesar V,Mosek Z,Rychlik L,et al.Cytokines and adhesion molecules in renal vasculitis and lupus nephritis.Nephrol Dial Transplant，1998,13:1552-1554
10，Yellin MJ,D Agati V,Parkinson G,et al.Immunohistologic analysis of renal CD40 and CD40L expresion in lupus nephritis and other glomerulonephritis.Arthritis Rheum,1997,40:124-126
(1999-01-11收稿), 百拇医药
单位：任青(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；李子龙(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；林沫红(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；吴岚(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；项永谦(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)；苏晓林(中国医科大学第一临床学院肾内科，沈阳 110001)
关键词：抗中性粒细胞浆抗体；小血管炎；肾小球肾炎
中国医科大学学报000217 摘要 目的：研究抗中性粒细胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)与肾小球肾炎的关系。方法：采用间接免疫荧光法及酶联免疫吸附法，对48例各种类型的肾小球肾炎作血抗中性粒细胞浆抗体定性及定量测定，同时进行临床、病理、实验室检查对照。结果：(1) 在48例肾小球肾炎患者中有12例ANCA阳性;(2) ANCA阳性患者的临床表现不尽相同；(3) 在ANCA阳性患者的肾小球内大多有新月体形成，血管病变及间质炎症；(4) ANCA阳性患者血中TNF均高于正常值，在肾小球内的不同部位均可发现粘附因子VCAM-1沉积。结论：一些肾小球肾炎实际上就是血管炎的一类，无论是病理变化，还是发病机理都有相同之处。
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Antineutrophil Cytoplasmic Antibody and Glomerulonephritis
Ren Qing,Li Zhilong, Lin Muhong, Wu Lan, Xiang Yongqian, Shu Xiaolin
(Department of Nephrology, The First Clinical College, China Medical University, Shenyang,110001)
ABSTRACT Objective:To study the relationship between antineutrophy cytoplasmic antibody and glomerulonephritis. Methods:Forty-eight patients with glomerulonephritis verified by different histopathological features were investigated by indirect immunofluorescence and enzymelinked immunosorbent assays; besides,clinic,pathologic and lab examination were taken. Results:(1) 12/48 patients with glomerulonephritis were ANCA positive. (2) The clinical characteristics of ANCA positive patients differed. (3) There were crescent,vessel disease and interstitial inflammation in the glomeruli of ANCA positive petients. (4) Serum TNF of ANCA positive were higher than normal.The depositions of VCAM-1 in different parts of glomerulus were found. Conclusion:In fact,some glomerulonephritises were kinds of vasculitises.There are characteristics in common between them either in pathological varieties or in mechanism.
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KEY WORDS antineutrophil cytoplasmic antibody; small vessel vasculitis; glomerulonephritis
抗中性粒细胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)是血管炎一种特异而敏感的诊断指标[1]，国内外已有多家有关小血管炎肾损害的报道[2～4]，由于抗中性粒细胞浆抗体检测技术的发展及应用，不仅对肾小球疾病的发病机理有了新的认识，而且对由血管炎引起的肾脏损害的检出率也大大的提高了。但是肾小球疾病中是否都伴有血管炎，还是肾小球肾炎本身就是血管炎的一类，是我们关注的问题，为此我们对ANCA阳性的12例各种肾小球肾炎患者进行临床及病理分析，以求进一步的明确血管炎与肾小球肾炎的关系。
1 材料与方法
1.1 病例选择 48例肾活检病人，其中韦格内肉芽肿引起的肾损伤1例，新月体肾炎2例，Goodpasture综合征3例，狼疮性肾炎4例，IgA肾病4例，紫癜性肾炎4例，系膜增殖性肾炎14例，膜性肾病6例(其中乙肝病毒相关性肾炎2例)，膜增殖性肾炎8例，局灶硬化性肾小球肾炎2例。20例正常对照组的血清均来自献血员。
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1.2 方法
1.2.1 间接免疫荧光法(IIF)：取正常人新鲜抗凝血，用红细胞裂解液破坏红细胞，后提取纯化的中性粒细胞，用甩片机均匀地涂在玻片上为基质，95%乙醇固定5 min，滴入1∶20稀释的待检血清，37℃孵育30 min，PBS洗3次，加入1∶17倍稀释FITC标记的羊抗人IgG(上海生物制品研究所)，37℃孵育30 min，PBS充分洗涤，吹干后在荧光显微镜(Olympus BH2)下观察，根据在中性粒细胞上荧光着色的部位不同，可分为胞浆型ANCA(C-ANCA)及周边型ANCA(P-ANCA)。
1.2.2 酶联免疫吸附(ELISA)法检测ANCA：ANCA-ELISA测试盒(北京医科大学肾病研究所提供)，血清稀释度为1∶20，用含10 mg/L抗原包被98孔板，4℃放置18 h，0.1%的牛血清白蛋白封闭，37℃，1 h。加入待检血清，37℃，1 h。加入1∶400稀释酶标羊抗人IgG，37℃，1 h。各步骤间均用PBS-Tween 20洗3次，加底物终止后用490 nm的酶标仪(美国BIO-TEK公司)测OD值，每次试验均设阳性及阴性对照。
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1.2.3 肾脏病理：观察坏死性新月体病变，局灶节段性肾小球毛细管袢坏死，髓质周围毛细血管炎，肾小管间质炎性细胞侵润及粘附因子(VCAM-1)在肾小球内的分布。
1.2.4 临床观察及实验室检查：注意肾脏受累及肾外表现。
2 结果
在48例各种肾小球肾炎中合并血管炎的有12例，见表1。
表1 各类肾炎IIF及ELISA法检测结果
Table 1 IIF of different kinds of glomerulonephritis
and result of ELISA 组 别
n
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IIF阳性数
ELISA
(OD值)
P
C-ANCA
P-ANCA
正常组
20
-
-
6.2±0.18
韦格内肉芽肿
1
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-
20.2
<0.01
新月体肾小球肾炎
2
-
1
18.1
<0.01
Goodpasture综合征
3
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22.6±0.18
<0.01
狼疮性肾炎
4
-
2
20.1±0.19
<0.01
紫癜性肾炎
4
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18.1±1.20
<0.01
IgA肾病
4
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5.5±0.06
>0.05
系膜增殖性肾炎
14
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4.8±0.08
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>0.05
膜性肾病
6
-
2
5.4±0.27
>0.05
膜增殖性肾炎
8
-
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6.1±0.17
>0.05
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局灶硬化性肾炎
2
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3.5±0.90
>0.5
ANCA阳性患者基本都有血尿，蛋白尿及TNF增高，其它如咯血，发热，贫血，皮疹，关节痛，胃肠道等症状表现不一。在韦格内肉芽肿，新月体肾小球肾炎，Goodpasture综合征BUN，Scr，CIC均增高(P<0.01)，出现肾功衰竭，其中Goodpasture综合征3例均在20周内死亡。其它ANCA阳性肾小球肾炎除狼疮性肾炎CIC增高(P<0.01)外，上述指标都在正常范围之内。
ANCA阳性的肾小球肾炎都有不同程度的新月体，血管炎症，肉芽肿及肾间质炎症，粘附因子沉积在肾小球内的不同部位。
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3 讨论
自1982年Davies发现抗中性粒细胞浆抗体[5]以来，已证实它是原发性小血管炎诊断的特异指标，近几年来有大量的报道在某些肾小球肾炎中ANCA的测定为阳性[2～4]，说明在一些类型的肾小球肾炎合并了小血管炎。本文在48例不同病理类型的肾炎中发现12例ANCA为阳性。
本文重点分析12例ANCA阳性的肾小球肾炎肾脏的病理改变，最突出的特点是均有不同程度、不同类型的新月体，其次可见毛细血管壁增厚，局灶节段性坏死、增殖、硬化及微血栓形成，间质均有炎症性变化。在尸检Goodpasture综合征的肺组织中发现肺泡壁增厚，出血，有含铁血黄素及毛细血管炎。在所有ANCA阳性的肾小球中，均有不同程度VCAM-1沉积，在Goodpasture综合征表现最强。2例ANCA阳性的膜性肾炎均为乙型肝炎病毒感染后的肾炎，ANCA与乙肝病毒感染之间的内在关系，有待进一步探讨。膜性肾病合并小血管炎的报道越来越多[6，7]。
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C-ANCA的靶抗原为PR3、韦格内肉芽肿是公认的血管炎疾病，它的特异诊断指标为C-ANCA阳性。P-ANCA的靶抗原为MPO，以下几种类型肾炎P-ANCA可为阳性：如Goodpasture综合征、狼疮性肾炎、乙肝病毒感染后的膜性肾病、紫癜性肾炎，我们认为这些伴有多脏器受累的肾小球肾炎其实就是全身血管炎的一部份，在诊断与治疗的某些方面都是大同小异的。
血管炎的发病机理与肾小球肾炎同样与免疫因素有关，可总结出下几点：(1) 炎症因子刺激中性粒细胞(PMN)，使靶抗原蛋白酶3(proteinase 3,PR3)，髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)，溶菌酶等在细胞膜上表达增加，ANCA与之结合，ANCA又通过介导免疫，进一步释放大量的淋巴因子，激活已被启动的PMN释放出氧自由基及溶酶体酶，导致血管内皮损伤[8]；(2) PR3及MPO均为阳离子蛋白，易结合在带有阴离子蛋白的GBM，ABM上，与ANCA结合后，形成原位免疫复合物；(3) 炎症因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF等均可刺激粘附因子的表达[9]；(4) 组织中浸润的炎性细胞CD4，CD8，CD40等增加，它们可直接发挥细胞毒作用，并与新月体及肉芽肿的形成有关[10]。
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目前， 对肾小球肾炎合并的血管炎 的 称谓不一，如血管炎(vasculitis)、小血管炎(small vessel vasculitis)，或微型多动脉炎(microscopic polyateritis)[4]。实际上在小动脉炎的同时，小静脉及肾和肺中的其它血管均有不同程度的炎症变化。或许可能在发病初期先由微小动脉开始，但很可能是一过性的，何况血管炎本身就是一个全身多脏器受累的疾病，到目前为止还没有人直接证实疾病情况下ANCA在微小动脉壁上的沉积。一般在肾脏内出现的血管炎症变化大都发生在小血管，所以我们认为将肾小球肾炎合并的血管炎称为小血管炎较为妥当。
参考文献
1，Vencovsky J,Paleckova A,Becvar R,et al.Antineutrophil cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies-ANCA.Cas Lek Cask,1992,131:577-581
, 百拇医药
2，盛宏光，张德新，陈瑾君，等.36例肾脏病患者ANCA测定的初步观察.上海医学，1996，19(6)：343～346
3，Meisels IS,Stillman IE,Kuhlik AB.Anti-glomerular basement membrane disease and dual positivity for antineutrophil cytoplasmic antibody in a patient with membranous nephropathy.Am J Kidney Dis,1998,19:343-348
4，孙凯，黎磊石.抗中性粒细胞浆抗体滴度检测对微形多动脉炎肾损害活动性的诊断价值.中华肾脏病杂志，1997，12(6)：359～360
5，Davies DJ,Moron JE,Nill TF,et al.Segmental necrotizing nephritis with antineutrophil antibodey.Br Med J,1982,285:606-610
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6，Kanahava K,Yorioka N,Nakamara C.Myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody associated glomerulonephritis with membranous nephropathy in remission. Intern Meo,1997,36:841-843
7，Marshall S,Dressler R,D Agati V.Membranous lupus neohritis with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated segmental necrotizing and crescentic glomerulonephritis.Am J Kidney Dis,1997,29:119-121
8，魏林，王海泉.原发性小血管炎肾损害(综述).中华肾脏病杂志，1996，12(1)：56～58
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9，Tesar V,Mosek Z,Rychlik L,et al.Cytokines and adhesion molecules in renal vasculitis and lupus nephritis.Nephrol Dial Transplant，1998,13:1552-1554
10，Yellin MJ,D Agati V,Parkinson G,et al.Immunohistologic analysis of renal CD40 and CD40L expresion in lupus nephritis and other glomerulonephritis.Arthritis Rheum,1997,40:124-126
(1999-01-11收稿), 百拇医药